Krátko po prekonaní ťažkej operácie žalúdka dobrovoľne vstúpil do francúzskej armády. Začiatkom roka 1915 prešiel leteckým výcvikom a následne sa zúčastnil bojov na francúzskom fronte pri Arrase a v Srbsku. Neskôr vypracoval generálny plán organizácie meteorologickej služby na celom francúzskom fronte. Koncom roka 1915 nadviazal kontakty s T. G. Masarykom a rodiacim sa československým odbojom, ktorému významne pomohol svojimi úzkymi stykmi vo vplyvných francúzskych kruhoch a svojimi diplomatickými schopnosťami. V rámci zahraničného odboja sa svojim dielom zaslúžil o vytvorenie Československej národnej rady v roku 1916, v ktorej bol najprv zástupcom Slovákov a neskôr podpredsedom.
Bol autorom koncepcie vybudovania samostatnej československej armády z radov zajatcov v štátoch Dohody, ktorá sa stala jedným z argumentov akceptovania a uznania samostatného štátu Čechov a Slovákov. Bol jej najvýznamnejším realizátorom a zároveň prvým diplomatom Československej národnej rady. Veľkou mierou sa zaslúžil o to, aby bola myšlienka československého štátu na troskách Rakúsko-Uhorskej monarchie zakomponovaná do politických projektov veľmocí Dohody.
V rokoch 1916 - 1918 sa podstatne zaslúžil o vytvorenie československých légií v Rusku, Francúzsku a Taliansku. V súvislosti s tým opakovane navštívil Taliansko, podnikol cestu do Ruska a v druhej polovici r. 1917 vyvíjal diplomatickú aktivitu v USA. Štefánik hlboko zasiahol do formovania dekrétov o organizácii československej armády vo Francúzsku. Táto sa stala garantom československého boja za nezávislosť a vytvorenie spoločného štátu. Z veľkej časti bola dielom organizačnej a diplomatickej činnosti M. R. Štefánika. Začiatkom roka 1918 mal Štefánik ešte hodnosť majora, v júni 1918 bol už vymenovaný za brigádneho generála francúzskej armády. V októbri 1918 sa stal ministrom vojny v dočasnej československej vláde v Paríži a v novembri ministrom prvej vlády Československej republiky.
Pri návrate do vlasti 4. mája 1919 sa stal obeťou leteckého nešťastia neďaleko Ivanky pri Dunaji v blízkosti Bratislavy. Spolu s ním zahynuli aj traja talianski dôstojníci. Mohutná mohyla na Bradle medzi Brezovou a Košariskami je miestom posledného odpočinku tohto slávneho syna slovenského národa a človeka svetového rozhľadu a mena. Jeho strata bola o to väčšia, že náhle odišiel na samom prahu novej éry národnej histórie, ktorú sám pripravoval a ktorá jeho odkaz mohla naplniť až o niekoľko desiatok rokov.